1981年,吴家丽因为深受电视剧《上海滩》影响,所以报读第十期无线电视艺员训练班,毕业后,她便与无线台签了艺员约。不过和同窗们相比,吴家丽一直默默无闻,在无线所演的电视片中只能充当一些妓女、情妇之类的角色,如《天龙八部》中的葛光佩,《开心女鬼》中的舞女等。在这样度过五年,与无线的约满之后,吴家丽选择了离开无线。与此同时她向外界放出风声,声称自己今后将会将主演的精力放在电影上,而且将会拍一些大胆的
1987年,吴家丽担任了林岭东执导,周润发主演的电影《龙虎风云》的女主角,因此而走红。
1988年,吴家丽与刘德华合作主演了剧情片《网中情》,饰演丧婆;随后与梁家辉合作主演了战争片《天罗地网》。
1989年,吴家丽与王祖贤、万梓良、方刚主演了电影《都市猎人》;之后与梁家辉、郑则仕、徐锦江等主演了犯罪片《三狼奇案》,饰演亚丽。
1990年4月,吴家丽因主演《网中情》被提名香港电影金像奖最佳女主角;接着与梁家辉、张坚庭、刘嘉玲、郑裕玲主演了犯罪片《古惑大律师》,饰演吴律师;又与方中信、苗侨伟、郑浩南主演了动作片《弃卒》,饰演Helen。
1992年,吴家丽与周星驰、梅艳芳主演了古装喜剧片《审死官》,饰演女二号杨秀珍,该片以4988万的票房打破香港电影票房纪录,成为年度票房冠军和年度十大卖座片之一。
1993年,吴家丽与白石千、罗慧娟主演了三级片《郎心如铁》(又名《赤裸的诱惑》),饰演Kitty,她因此获得第三十届台湾电影金马奖最佳女主角。
1994年,吴家丽参演了由吴奇隆、杨采妮主演的爱情电影《梁祝》,饰演祝母,该片获金像奖四项提名;与叶童、冯宝宝、王小凤主演了爱情电影《等爱的女人》,饰演陈冬梅。
1996年,吴家丽参演了由张震、柯宇纶、维吉妮·拉朵嫣主演的喜剧片《麻将》,饰演Angela。
1998年,吴家丽与梁琤主演了动作片《怒吼狂花》,饰演冰姐;之后,参演了由张丰毅、陈小春主演的家庭伦理剧《龙堂》,饰演苏美嫦。
1999年,吴家丽与张国荣主演了张之亮执导的剧情片《流星语》,饰演兰姐,并因此获得了第十九届香港电影金像奖最佳女配角奖。
2001年,吴家丽在由郭善玙、刘以达主演的剧情片《玻璃少女》中出演配角。
2002年,吴家丽与陈勋奇、曹颖主演了时尚剧集《群英会》,饰演陈圆圆。
2003年,吴家丽参演了由范文芳、李铭顺领衔主演的神话古装电视剧《奔月》,饰演羲和。
2009年,吴家丽与福德莉奇·贝尔、卡洛儿·布拉纳、黄长兴主演了惊悚片《红夜》,饰演香港名女人。
2010年,吴家丽参演了由杜汶泽、王祖蓝、薛凯琪、罗凯珊、许绍雄主演的喜剧片《人间喜剧》。
2011年,吴家丽与夏文汐 、叶璇主演了潘源良执导的情色片《出轨的女人》,饰演何太。
2012年,吴家丽参演了由梁朝伟、周迅、王学兵领衔主演的剧情片《听风者》,饰演反派李太太。
2014年,吴家丽先是参演了由古天乐、曾志伟、杨千嬅、梁咏琪等人主演的家庭情感电影《人间小团圆》,饰演霞姐;接着与张家辉、刘心悠主演了惊悚灵异电影《盂兰神功》,饰演张家辉的妈妈;之后又与黄秋生、蔡卓妍、黄又南主演了黑帮电影《潜龙风云》(又名《大茶饭》),饰演女二号,该片被选作第19届釜山国际电影节闭幕电影。