吕良伟于20世纪70年代TVB艺员训练班出道,1979年参演首部电视剧《网中
1980年,与周润发、赵雅芝主演电视剧《上海滩》,饰演黑帮头目“丁力”一角;同年,参演徐克作品《第一类型危险》,这是他的首部电影作品。
1981年,在李修贤执导的警匪片《Friend过打Band》中饰演警探。
1985年,与赵雅芝主演电视剧《雪山飞狐》,分饰胡一刀和胡斐两个角色。1989年,吕良伟离开TVB。
1991年,在周星驰主演的电影《赌侠2之上海滩赌圣》中,吕良伟再次饰演“丁力”;同年,主演电影《跛豪》获香港金像奖最佳男主角提名。
1993年,主演《岁月风云之上海皇帝》和《上海皇帝之雄霸天下》。
1994年,与张丰毅、巩俐、关之琳主演电影《西楚霸王》,饰演项羽。
1995年,参演香港亚视的电视剧《新包青天》,饰演展昭,并主唱主题曲。1999年,主演电视剧《达摩祖师》,出演达摩一角。
2001年,参演电视剧《宰相小甘罗》,饰演吕不韦;2002年,在上海唐人、香港和新加坡合拍的电视剧《书剑恩仇录》里饰演“文泰来”
2004年,参演电影《大无谓》。2006年,拍摄电影《青面兽杨志》,出演杨志一角。
2007年8月,参演叶伟信执导,古天乐、甄子丹等联袂主演的电影《导火线》,扮演凶悍的黑帮老大。
2011年,在电影《建党伟业》中饰演吴佩孚;11月,史诗剧《奢香夫人》在央视一套的黄金时段开播,吕良伟在剧中扮演彝族首领。
2013年,出演袁锦麟导演的动作枪战电影《风暴》;同年,主演李国辉执导的首部中文版佛陀电影《释迦牟尼佛传》,饰演释迦牟尼佛,10月19日《释迦牟尼佛传》在香港圆方The Grand Cinema举办慈善首映礼;与刘德华、姚晨、胡军、林家栋领衔主演3D警匪动作片《风暴》。