2006年,与王宝强、张国强、张译等联袂主演军事动作、青春励志剧《士兵突击》,饰演一级士官、许三多5班战友老魏。同年,参演农村题材电视剧《插树岭》,在剧中饰演牛栓
2007年,与杨烁、方慧、涩谷天马、三浦研一、谢孟伟联袂主演以抗战为背景的电影《神鹤》。
2008年,与张译、张国强、段奕宏、邢佳栋共同主演战争题材电视连续剧《我的团长我的团》,饰演绰号叫克虏伯的川军团炮兵时小毛。
2009年,刘天佐在河北参与拍摄战争剧《为了新中国前进》,剧中他饰演爽直、贪吃,又有些怕老婆的牛玉合。同年,参演由兰晓龙编剧、孔笙导演的电视剧《生死线》,饰演老实憨厚、重情重义的窦六品。
2010年10月,由知名导演程樯执导的喜剧电影《熊出没注意》在全国上映,刘天佐在剧中饰演四人组中的胖子红中。
2011年,与文章、姚笛、艾如联袂主演都市情感题材剧《裸婚时代》,在剧中饰演刘易阳的好哥们冬瓜。同年,与杨烁、张铎、王黎雯、张佳宁共同主演电视剧《蚁族的奋斗》,饰演幽默风趣的外来打工仔冯大宝。
2012年,都市情感剧《我的经济适用男》在东方卫视热播,刘天佐在剧中饰演IT公司职员、陈启中大学同学兼好友蔡军。
2013年,与任泉、毕彦君、阎娜联袂主演32集家庭伦理剧《放开我的手》,饰演谢东伟。同年,与高露、袁文康共同主演微电影《告别囧途》并在片中饰演胖子一角。
2014年5月,与黄圣依、贾一平、张峻宁、林雪合作主演都市爱情喜剧电影《拆散专家》,饰演米兰的“拆散”利器贝塔。同年,还参演电视剧《裸嫁时代》并饰演祝贺。
2014年9月,与李易峰、杨洋、张智尧、魏巍合作超级季播剧《盗墓笔记》,饰演北派职业盗墓人王胖子。